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Abb. ane: Das obsolete Analgetikum Aminophenazon (INN) ist ein dimethyliertes four-Aminophenazon (vgl. Abb. ii).

Aufgrund der guten Wasserlöslichkeit eignet sich Metamizol gut zur Herstellung flüssiger Arzneiformen: zur oralen Gabe in Form von Tropfen oder zur intravenösen Injektion. Nicht zuletzt wegen dieser Zubereitungsformen ist der Wirkstoff nach wie vor ein beliebtes Arzneimittel. Im Vergleich mit Tabletten ermöglicht die Verabreichung als Tropfen eine genauere Dosierung und erleichtert die Einnahme für Patienten, dice Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben. Die intravenöse Injektion ermöglicht die Gabe des Analgetikums in hohen Dosierungen, die auch bei starken Schmerzen und Koliken wirksam sind.

Metamizol ist ein „Prodrug". Nach oraler Gabe wird es rasch hydrolytisch gepalten und der eigentliche Wirkstoff 4-Methylaminophenazon freigesetzt; der Unterschied zum Arznei­stoff „Aminophenazon" (exakt: iv-Dimethylaminophenazon) liegt nur in einer fehlenden Methylgruppe. Wie dice Abbildung 2 zeigt, wird in einem weiteren Schritt dice restliche Methylgruppe vom Aminostickstoff abgespalten, sodass 4-Aminophenazon entsteht. Dieses Produkt wird teilweise durch dice N-Acetyltransferase 2 (NAT2) acetyliert, deren Effektivität aufgrund eines genetisch bedingten Polymorphismus variiert. Daher sind die Konzentrationen und Halbwertzeiten dieses Metaboliten vom Acetyliererstatus des Patienten abhängig und individuell recht variabel.

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Abb. ii: Metabolismus von Metamizol. Die Geschwindigkeit der Acetylierung (rechts) hängt vom Acetyliererstatus des Patienten ab.

Zunehmend häufig verordnet – trotz eingeschränkter Indikation

Ein Blick in den aktuellen „Arzneiverordnungs-Written report" zeigt eine kontinuierliche Zunahme der Verordnungen von Metamizol-haltigen Arzneimitteln über die vergangenen zehn Jahre. Während die Zahl der verordneten Tagesdosen (divers daily doses) 2007 noch bei 87 Millionen lag, waren es 2016 bereits mehr als 200 Millionen. Die Zunahme im letzten erfassten Jahr gegenüber dem Vorjahr lag bei gut sieben Prozent. Man kann vermuten, dass Metamizol auch deshalb verordnet wird, weil es wegen der Rezeptpflicht von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet wird. In diesem Punkt unterscheidet es sich von anderen nicht­opioiden Analgetika. Werden and then aus finanziellen Gründen Sicherheitsmaßnahmen der vergangenen Jahrzehnte auf­geweicht?

Bereits 1987 hatte das damals zuständige Bundesgesundheitsamt die Zulassung für alle Metamizol-haltigen Kombina­tionspräparate widerrufen. Darüber hinaus wurden dice Indikationen für die Monopräparate eingeschränkt auf

• akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen,
• Koliken,
• Tumorschmerzen,
• sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind,
• hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Agranulozytose – eine sehr seltene, aber gefährliche Nebenwirkung

Eine breite Verwendung sollte durch diese Maßnahmen vermieden werden, denn Metamizol kann eine immunologisch bedingte Agranulozytose induzieren. Das Trouble ist seit Langem bekannt und betrifft nicht nur Metamizol. Erste ­Berichte über Fälle von Agranulozytose nach Einnahme von Aminophenazon und Metamizol wurden in den Us in den 1930er-Jahren publiziert. Wenig später gehörte es zum medizinischen und pharmazeutischen Standardwissen, dass diese Pyrazolone schwerwiegende hämatologische Veränderungen verursachen können.

In einem Lehrbuch von 1949 findet homo bereits einen entsprechenden, allerdings recht vorsichtigen Hinweis im Zusammenhang mit Aminophenazon: „Da man sichere Stütze für die Annahme erhalten hat, daß Pyramidon ^® bei der Entstehung der gefährlichen Agranulozytose mitwirken kann, ist bei der Verwendung des Mittels gegebenenfalls auch daran zu denken." (Poulsson, Lehrbuch der Pharmakologie, 16. Aufl., 1949)

Liegt die Anzahl der neutrophilen Granulozyten (Neutro­philen) im peripheren Blut bei < 1500 pro μl Blut, spricht human being von einer Neutropenie, bei < 500 pro μl Blut von einer Agranulozytose. Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen besteht vor allem, wenn die Neutrophilen unter den Wert von 100 pro μl Blut sinken. In seltenen Fällen kann es unter Metamizol auch zu einer Panzytopenie oder aplastischen Anämie kommen.

Agranulozytosen können durch zahlreiche Arzneistoffe ausgelöst werden. In einer Fall-Kontroll-Studie waren am häufigsten Metamizol, Clozapin, Sulfasalazin, Thiamazol und Carbamazepin beteiligt. Der genaue Mechanismus dieser Nebenwirkung ist immer noch nicht im Detail geklärt. Vermutlich spielen Medikamenten-abhängige Antikörper gegen Glykoproteinstrukturen der Granulozytenmembran eine Rolle, die eine immunvermittelte Lyse der Neutrophilen induzieren.

Eine Reduktion der Granulozyten erhöht je nach Aus­prägungsgrad das Infektionsrisiko. Als initiale Symptome können eine Verschlechterung des Allgemeinbefindens, Abgeschlagenheit und Fieber auftreten, letzteres auch als einziges Symptom (south. Kasten). Frequently wird fälschlicherweise an einen grippalen Infekt gedacht, da unspezifische Symptome wie Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Schüttelfrost sowie Muskel- und Gelenkschmerzen auftreten können. Typisch sind auch Entzündungen und Ulzerationen der Schleimhäute (ulzeröse Stomatitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Proktitis). Bei Patienten mit einer Agranulozytose kann es schließlich durch das geschwächte Immunsystem zu einer Sepsis mit septischem Schock kommen.

Mögliche Symptome einer Agranulozytose (nach [5])

Typische Symptomtrias:

• Fieber (ggf. als einziges Symptom!)
• Halsschmerzen, Angina tonsillaris
• entzündliche Schleimhautläsionen

Weitere Symptome:

• Abgeschlagenheit
• (schweres) Krankheitsgefühl
• Schüttelfrost
• Stomatitis aphthosa
• schmerzhafte Schluckstörung
• Myalgien, Arthralgien

Epidemiologische Studien

Wegen des Risikos lebensbedrohlicher Blutbildveränderungen wurden Metamizol-haltige Präparate in den 1970er-Jahren in vielen Ländern vom Markt genommen. Diese schwerwiegende unerwünschte Wirkung kann tödlich verlaufen, aber sie tritt nur sehr selten auf. Dice Schwierigkeiten, dice grundsätzlich beim Umgang mit solchen Risiken bestehen, werden am Beispiel von Schweden deutlich. Zunächst im Jahre 1974 vom Markt genommen, war Metamizol 1995 wieder verfügbar, nachdem eine Studie gezeigt hatte, dass es sich um eine extrem seltene Nebenwirkung handelt. Vor dem Hintergrund einer weiteren Studie nahm die schwedische Gesundheitsbehörde dann im Jahr 1999 zum zweiten Mal die Zulassung zurück. Dice beiden Studien, die den Hintergrund für diese Entscheidungen bilden, sollen etwas näher betrachtet werden.

Eine groß angelegte Fall-Kontroll-Studie ist als IAAAS bekannt geworden (die Abkürzung steht für „International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Report"). Sie wurde Anfang der 1980er-Jahre in Israel, Deutschland, Spanien und anderen Ländern durchgeführt. In einer Gesamtpopulation von mehr als 22 Millionen Menschen konnten 221 Patienten mit Agranulozytose identifiziert werden, dice in der Woche vor der Erkrankung Analgetika eingenommen hatten. Für Metamizol, Indometacin, Phenylbutazon und Oxyphen­butazon wurde eine signifikante Assoziation ermittelt. Für Metamizol konnte eine Inzidenz von i,1 Agranulozytose-Erkrankungen pro 1 1000000 exponierten Personen pro Behandlungswoche festgestellt werden.

Eine Auswertung von Fallberichten in Schweden zwischen 1995 bis 1999 kam zu anderen Resultaten. Die Untersucher identifizierten acht Agranulozytose-Erkrankungen nach zum Teil 13-tägiger und längerer Metamizol-Einnahme bei 10.892 Verordnungen – dies entspricht einem Fall von Agranulozytose pro 1439 Metamizol-Verschreibungen. Zahlreiche Gründe sind diskutiert worden, um diese enormen Unterschiede in der berechneten Häufigkeit der unerwünschten Wirkung zu erklären. Die verschiedenen Resultate sind wohl überwiegend methodisch bedingt, denn die Studien waren unterschiedlich konzipiert, und gerade eine retro­spektive Auswertung von Fallberichten beinhaltet erheb­liche Fehlermöglichkeiten bei der Risikoabschätzung.

Welche Erfahrungen gibt es in Deutschland?

Erfahrungen in Deutschland

Zwischen 2000 und 2010 wurden in 51 Berliner Krankenhäusern alle Patienten erfasst, bei denen eine Agranulozytose vorlag. Von insgesamt 88 Fällen wurde bei 26 Patienten – 19 Frauen und sieben Männern – ein Zusammenhang mit Metamizol gesichert. Frauen waren also deutlich häufiger betroffen als Männer. Meist wurde die Blutbildveränderung während der Behandlung entdeckt, bei jedem dritten Patienten aber erst innerhalb von fünf Tagen nach dem Ende der Behandlung. Die Inzidenz dieser Nebenwirkung lag bei etwa 1 auf eine Million pro Jahr.

Dice Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ­(AkdÄ) lid mehrfach auf das Risiko der Agranulozytose unter Metamizol hingewiesen. Bereits 2011 nahm sie den Fall einer 41-jährigen Frau zum Anlass, vor den Risiken zu warnen. Die Patientin hatte etwa zehn Wochen lang Metamizol wegen Wirbelsäulenbeschwerden eingenommen, gelegentlich auch Ibuprofen. Die Agranulozytose kündigte sich mit typischen Symptomen an: Schluckbeschwerden, Heiserkeit, Fieber, wenige Tage später gab es Hinweise auf eine beginnende Sepsis. Das schwere Krankheitsbild mit diversen Komplikationen machte einen Krankenhausaufenthalt von mehr als fünf Wochen notwendig. Erst dann konnte dice Frau in die ambulante Betreuung entlassen werden.

Dice AkdÄ weist darauf hin, dass parallel zur Zunahme der Metamizol-Verordnungen eine Zunahme der Spontanmeldun­gen von Agranulozytosen durch Metamizol zu verzeichnen ist. Die Zahl der Meldungen lag in den letzten Jahren bei über 30 pro Jahr. Insgesamt sind in den vergangenen 20 Jahren etwa 400 Verdachtsmeldungen von Metamizol-induzierten Agranulozytosen erfasst worden, von denen etwa 20 Prozent tödlich endeten. Der große Anteil von letalen Verläufen ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass schwere Fälle eher gemeldet werden als unkomplizierte Verläufe.

Eine rasche Diagnose kann Leben retten!

Gemäß Fachinformation soll bei längerfristiger Behandlung mit Metamizol regelmäßig das Differenzialblutbild kontrolliert werden. Es wird jedoch nicht ausgeführt, in welchen zeitlichen Abständen dies geschehen soll. In dieser Hinsicht besteht ein Unterschied zu anderen Arzneistoffen, die relativ häufig eine Agranulozytose verursachen, wie Clozapin oder Thyreostatika.

Es ist äußerst wichtig, dice Patienten und das Pflegepersonal über die Symptome einer Agranulozytose aufzuklären. Bei Auftreten von Fieber, Halsschmerzen und entzündlichen Schleimhautveränderungen unter Behandlung mit Metamizol soll der Patient sofort den Arzt aufsuchen; dieser muss eine Agranulozytose in Betracht ziehen, umgehend das Differenzialblutbild kontrollieren und Metamizol absetzen.

Wenn eine Agranulozytose rechtzeitig erkannt wird, ist dice Prognose gut. Als erste Maßnahme werden alle infrage kommenden Medikamente abgesetzt, infektiöse Komplikationen werden gezielt behandelt. Es muss betont werden, dass Fälle mit tödlichem Verlauf meist erst spät erkannt und nicht optimal behandelt worden sind. Aber nicht jede Metamizol-verursachte Abnahme der Granulozyten führt zu einer Sepsis oder einer anderen schwerwiegenden Symptomatik.

Eine einmal erfolgte Sensibilisierung besteht wahrscheinlich lebenslang, sodass bei einer Reexposition erneut eine Agranulozytose auftreten kann.

Wegen der genannten Risiken ist es dringend erforderlich, weiterhin auf Metamizol-haltige Kombinationspräparate zu verzichten und die Monopräparate nur für die zugelassenen Indikationen zu verordnen (due south. o.).

Fazit

• Metamizol ist ein lang bekannter Arzneistoff, der vor allem bei starken Schmerzen indiziert ist. Neben der zuverlässigen analgetischen und antipyretischen Wirkung zeichnet es sich durch eine spasmolytische Wirkkomponente aus.
• Die Indikationen von Metamizol müssen bei der Ver­ordnung strikt beachtet werden. Bei Kopf-, Zahn- oder Rückenschmerzen ist Metamizol nicht indiziert!
• In sehr seltenen Fällen kann Metamizol eine Agranulozytose verursachen. Wichtig ist die Kenntnis der typischen Symptome, dice dabei meistens auftreten: Fieber, Halsschmerzen und Schleimhautläsionen. Ärzte und Apotheker müssen ihre Patienten entsprechend informieren, Pflegepersonal und Angehörige sollten mit der Komplikation vertraut sein. Bei geringstem Verdacht muss ein Differenzialblutbild angefertigt werden. |

Literatur

[ane] Böger RH, Schmidt Grand. Analgetika. In: Schwabe U et al (Hrsg). Arzneiverordnungs-Report 2017. Springer-Verlag, S. 237-250

[2] AkdÄ. Agranulozytose nach Metamizol – sehr selten, aber häufiger als gedacht (aus der UAW-Datenbank). Dtsch Ärztebl 2011;108(33):A1758-A1759

[3] AkdÄ. Drug Safety Mail fifteen.11.2017 – Agranulozytose nach Einnahme von Metamizol; www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2017-37.html

[iv] Huber M et al. Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Example-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol 2015;71(two):219-227

[v] Stamer UM et al. Metamizol: Überlegungen zum Monitoring zur frühzeitigen Diagnose einer Agranulozytose. Schmerz 2017;31:5-13

Autor

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Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Leiter des Masterstudiengangs Toxikologie

Source: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2018/daz-2-2018/wie-gefaehrlich-ist-metamizol

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